Un Beau Coup pour la Recherche sur le Cancer

Progrès dans la compréhension du gène VHL.

Quand le gène fut decouvert en Juin 1993, plusieurs personnes pensèrent que cela allait promouvoir la recherche sur le VHL de façon significante. Cette année nous sommes en train de voir les fruits du labeur basé sur ce travail. "L'identification des gènes ayant la caractéristique de tumeur-suppresseurs et dont le malfonctionement conduit a une prédispositon au cancer a pris un aspect central dans nos tentatives de compréhension du cancer humain". Les mutations dans ces gènes sont responsables non seulement des cancers héréditaires comme le VHL mais aussi des cancers sporadiques.

Durant les mois passés, quatre équipes ont fait des publications qui marquent de grand pas vers la compréhension de la façon dont le gène VHL agît: une équipe au US National Institutes of Health sous la direction du Dr. Richard D. Klausner; une à Oncology Drug Discovery Department of Bristol-Myers Squibb Research Institute à Princeton, New Jersey, sous le Dr. Bernd Seizinger; une au Dana-Farber Cancer Institute à Boston sous le Dr. William G. Kaelin, Jr., et une équipe à University of Oklahoma Medical Research Foundation sous les Drs.Ronald & Jean Conaway.

Ces équipes sont en train de poursuivre le même but: identifier la spécifique proteine "marquée" par le gène VHL, comprendre ce qu'elle fait et comment cela affecte la vie d'une cellule. Une fois que nous connaissons comment elle agît et ce qu'elle fait , alors plusieurs médicaments et thérapies pourront être suggérés pour rétablir la fonction manquante.

Les équipes de Klausner, Seizinger et Kaelin commençerent par créer un anticorps à la protéine VHL au niveau du système sanguin d'un lapin. Quand confronté a une substance étrangère , la réaction normale du système immunitaire est de créer un anti-corps, un agent neutralisant spécialement conçu pour s'attacher à la substance étrangère et neutraliser son effet. "C'est comme fabriquer une clef pour une serrure", dit Dr. Jean Whaley de l'équipe de Seizinger. L'anti-corps peut alors être utilisé pour déterminer si le VHL est présent, et dans quelle mesure.

En même temps, ils arrivèrent à identifier un gène chez un autre animal et dont la structure molleculaire est similaire à celle du gène du VHL et appelé gène "homologue". Ils recherchent la même caractéristique des séquences amino-acides dans le "marquage" (codification) génétique.

"L'isolement et la caracterisation des gènes homologues de diverses espèces procure tres souvent un apperçu très important sur le fonctionnement caractéristique de la protéine humaine correspondante". Découvrir quels régions du gène VHL sont conservées durant l'évolution , chez d'autres animaux, peut permettre d'indiquer quelle région du gène serait la plus importante. L'équipe de Seizinger a trouvé que la deuxième moitié du VHL est presque identique à un gène similaire de la souris (mVHL1). Comme chez le gène VHL humain, le gène homologue de la souris est largement présent au niveau de plusieurs types de tissus. L'équipe de Klausner a identifié chez le rat un gène "à concordance identique à 88% à l'amino-acide 213 produit du gène VHL humain".

L'équipe de Klausner est en train d'étudier les autres types de protéines auquelles la protéine du VHL a tendence à se relier. " La découverte que la protéine du VHL forme des connections relativement complexes et solides avec des ensembles spécifiques de protéines cellulaires suggère que l'identification de ces protéines associées produira des indices quand à la fonction du VHL et pourra aussi mêner a l'identification d'autres gènes importantes dans la croissance et/ou le contrôle du cycle cellulaire". En plus ces découvertes promettent "que l'identification de ces protéines VHL-associées mèneront vraisemblablement à la compréhension du rôle de ce gène à caractère de tumeur suppresseur dans la vie de la cellule".

L'équipe de Kaelin a conduit une expérience sur des souris à peau nue. Elles n'ont pas de poils; mais aussi elles n'ont pas de système immunitoire. Quand on injecte des cellules rénales cancereuses humaines à ces souris, des tumeurs commençent à se former. Quand une protein VHL saine est réintroduite dans les cellues renales cancereuses et que ces cellules sont ensuites injectées aux souris, ces cellules deviennent inaptes à former des tumeurs in vivo. Le terme in vivo veut dire que cela se produit dans le corps d'un animal vivant. Quelles que soient les tumeurs qui se formèrent, elles étaient toujours plus petites. Cela confirme que le gène VHL est un bona fide suppresseur de tumeurs.

Cependant dans des éprouvettes au laboratoire, ( in vitro ou litéralement dans du "verre") ces cellules tumeurs paraissent croître normalement. "L'inabilité de la proteine VHL d'arrêter la croissance de cellule in vitro pourraît suggérer, parmi plusieurs autres possibilités, que l'action de la proteine VHL dépend des interactions cellule/cellule et/ou cellule/matrice qui ont lieu en vivo... (le fait aussi qu'il y a tant de nouveaux vaisseaux sanguins au niveau du VHL) suggère la possibilité d'un rôle de la proteine VHL dans l'aptitude des cellules à sentir les changements dans le niveau de l'oxygène, et peut être d'autres éléments nutritifs, dans leur micro-environnement."

Dans l'issue du 8 Septembre de Science Magazine, ces équipes vont publier la prochaine étape de leur recherche. Le gène VHL a été maintenant complètement identifié. Ironiquement, sa totalité a été décrite dans l'article original , mais il n'était pas clair où il commençait réellement et où il finissait. Maintenant ils connaissent la séquence spécifique du gène.

L'équipe de Conaway a rapporté ses trouvailles à propos d'un liquide important dans la croissance de la cellule, appelé "Elongin". Il a été démontré que ce composé de trois petites protéines A, B, et C a un role cléf dans le cycle de progression, de développement et de la mort d'une cellule. Afin de créer une nouvelle cellule, la procédure de "transcription" commence "l'initiation" puis "l'elongation" , suivis d'une série d'autres étapes. "Elongin" est l'élément clef dans ce processus "d'élongation". La protéine VHL " se lie à "elongin" B et C et empêche l'activité de " elongin" (SIII)... et soulève la possibilité que Elongin ( SIII) est peut être une composante intégrale d'un réseau transcriptional regulatoire au moins partiellement contrôlé par la protéine VHL". La portion du gène VHL la plus importante dans ce processus est cette même région qui est le plus souvent object de mutation chez les familles à VHL.

Dans l'étude de Duan, il est montré que la proteine VHL est étroitement et spécifiquement liée à Elongin B et C , et empêche toute activité de transcription de Elongin (SIII) au laboratoire. Ces trouvailles montrent un réseau potentiellement important de facteurs qui regularisent la transcription , et dans lequel la protéine VHL pourrait jouer un rôle clef.

Ce qui est clair est la capabilité de la protéine VHL, produite par le gène VHL sain, à arrêter la croissance de la tumeur. Comme on apprend plus sur la bio-chimie de base de la protéine et comment elle arrète la croissance des cellules tumorales, on aura des voies à de possibles thérapies. Nous sommes au commençement de temps très intéressants.

Les nouveaux résultats rapportés dans Science "ne sont pas un beau coup dans la recherche du cancer seulement . L'identification et la "clonisation" du gene VHL et de sa cible Elongin va aider à élucider le mystère de l'élongation "transcriptionnelle" , un mecanisme régulatoire clef... Nous serons à présent capable d'avancer sans arrêt vers la compréhension de la façon dont l'élongation "transcriptionnelle" régularise l'expression du gène, la croissance de la cellule et de la "néoplasie".

References: a) Gao , Whaley, Seizinger et al., "cloning and characterization of a mouse gene with honology to the human von hippel-lindau disease tumor suppressor gene'. cancer research Feb. 1995- 55:743-747. b) Duan Linehan, Klausner et al., "characterization of the vhl tumor suppressor gene product ", Proc. Natl. Acad. Sci. , USA July 1995- 92:6459-6463. c) Illiopoulos, Kibel, Gray and Kaelin, "Tumor suppression by humen Von Hippel-Lindau gene product, "Nature Medecine August 1995- 1:822-826. Four articles from Science, September 8, 1995 : d) Krummm & Groudine, " Tumor suppressor and transcription elongation", 1400-1401; e) Duan, Linehan, Klausner et al., " inhibition of transcription elongation by vhl tumor suppressor protein" 1402-1406; f) Kibel, Kaelin et al., "A frequently mutated region of the von hippel-lindau protein binds to Elongin B and C " ; g0 Aso, Lane, Conaway, "Elongin (SIII) : A Multisubunit Regulator of Elongation by RNA Polymerase II, 1439-1446.