Éspoir crée par la réparation de gènes chez le rat

Remarque de l’éditrice: Comme vous lisez dans la presse au sujet des avances dans la réparation des gènes, cherchez les commentaires sur l’avancement des connaissances de la technologie. Une fois qu’il y a de bons vecteurs pour livrer l’information de réparation à toutes les cellules, alors la possibilité de réparation du gène VHL devient plus probable.

Par une nouvelle technique appelée "chiméraplastie" des chercheurs ont pour la première fois reparé avec succès le defaut génétique associé avec le syndrôme Crigler-Najjar, une maladie rare mais devastatrice du foie, chez des rats de laboratoire.

Cette découverte pourrait mèner à des thérapies génétiques qui seraient un cure pour d’autres maladies génétiques tels que l’hémophilie, l’anémie des cellules en fauçille, [et Von-Hippel-Lindau], selon le rapport publié réçamment dans Proceedings of the National Academy of Sciences.1

Le chercheur principal, Dr. Clifford Steer, de l’École de Médecine de l’Université de Minnesota à Minneapolis a décrit le travail de son équipe dans un interview avec Reuters Health. "Nous avons fait deux choses importantes: une, nous avons developé un système par lequel on peutentrer et littéralement réecrire la séquence génétique dans un gène spécifique d’interêt; et deux, nous avons dévelopé une technologie qui puisse le faire dans un hépatocyte, le type de cellule du foie qui contrôle le défaut majeur [du syndrôme Crigler-Najjar]." Le syndrôme est caracterisé par l’inabilité de métaboliser correctement la bilirubine, un produit secondaire de la dégradation normale des cellules rouges. Cette maladie génétique cause la jaundice et des changements déstructeurs dans des parties du cerveau.

Les chercheurs ont crée une molécule appelée un chiméraplaste, qui est basé sur la structure du gène defectueux et "ciblé à la portion du gène avec la mutation," Steer a expliqué. Quand la molécule est introduite dans la cellule, "ça fait croire à la cellule qu’il y a un défaut dans sa séquence ADN pour ce gène particulier, et par cette subterfuge, essentiellement la cellule répare [ce qui est perçu comme] son propre défaut."

Ce qui est accompli, en somme, est une réparation génétique sans avoir besoin d’employer des techniques qui requièrent "l’introduction de nouveaux gènes [ par voie de virus modifiés génétiquement] pour prendre la place des gènes [originaux défectueux]," comme c’est le cas de la thérapie génétique conventionelle, d’après Steer.

"Tout ce que nous faisons est nous réparons un défaut dans un gène qui est déjà là," il expliqua. "Et quand on y pense, quelle est la meilleure façon de faire la thérapie génétique? Ce serait de corriger le défaut de sorte que le gène soit dans la bonne position, controllée et regulée par les éléments [appropriés] régulatoires qui contrôleraient normalement ce gène."

Un aspect important de cette technologie est que "une fois le changement génétique réalisé, la réparation est permanante," dit Steer. Et bien que ce travail a été réalisé avec un modèle animal, le rat Gunn - qui a un défaut similaire, mais non identique, à celui vu dans le syndrôme Crigler-Najjar humain - Steer "est très confiant que cela marchera chez les humains. Cela marche chez les modèles animaux, chez les plantes, chez les bactéries, ca marche dans toute structure qui a de l’ADN."

Le type de mutation corrigé dans cette étude implique la perte d’une "lettre" dans une séquence spécifique de l’ADN. L’ADN est composée d’éléments fondamentaux appelés nucléotides, qui sont designés par des lettre spécifiques. Ceux-ci sont combinés dans des séquences qui "épellent" un code génétique. Changer une lettre à autre est plus facile que de remplacer une lettre perdue, Steer a dit, et dans la maladie humaine, un changement plutôt qu’un remplacement est nécessaire pour réparer le defaut. Par conséquence, "nous ésperons que nos résultats seront encore plus excitants chez les êtres humains qu’ils ne l’étaient dans le modèle du rat."

Ensemble avec ses collegues au Collège de Médecine Albert Einstein au Bronx, à New York, Steer s’attend à soumettre une application pour essais cliniques au Food and Drug Administration au debut de l’année prochaine. "Nous allons inviter 3 à 5 patients pédiatriques déjà identifiés avec Crigler-Najjar, qui habitent dans la region des Amish, en Pennsylvanie," Steer dit à Reuters Health. Il a remarqué que les Amish ont une fréquence élèvée de ce désordre et que ces enfants particuliers ont tous le même défaut génétique, une mutation à un point particulier du code génétique.

La majorité des maladies génétiques chez les êtres humains sont des mutations en un seul point, Steer expliqua," alors nous avons ici une technologie qui peut s’appliquer à de nombreux types de maladies différentes. La technologie est ici, c’est ici pour de bon, et c’est très différent de la thérapie génétique."

Les chercheurs sont déjà entrain de déveloper un nombre d’autres modèles animaux pour examiner d’autres applications cliniques possibles pour des maladies telles que la maladie de Gaucher, l’hémophilie, la thalassémie, et l’anémie des cellules en faucille. Quoique le defaut de l’anémie des cellules en faucille prend origine dand la moelle des os, Steer croît que l’équipe pourra "déveloper un système de livraison pour les chiméraplastes" qui les mènera à la moelle des os, le site des cellules génératrices des cellules rouges défectueuses de la maladie.

"Ce sera plus difficile que le foie, seulement parce que c’est la moelle des os, et les cellules génératrices sont plus difficiles a manipuler," il a noté.

Steer a souligné que bien que les résultats achèvés jusqu’ici sont "très, très excitants" avec un potentiel d’application " à base très large", il reste encore beaucoup à faire. Déveloper encore et rafiner les possiblités apparament sans limite de la technologie "gardera la profession médicale bien occupée pour des années," il a prédit.

1. Proceedings of the National Academy of Sciences USA (1999) 96:10349-10354.

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 traduction par Elaine F.publié dans le VHLFF, mars 2000.  Tous droits réservés.